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超临界结晶技术是一种以超临界流体（通常为超临界CO₂）为核心介质制备超细颗粒的新型粉体工程技术，近年来越来越受到制药行业的关注。目前采用超临界结晶技术制备超细微粒按照原理可大致分为超临界溶液快速膨胀法（RESS）和超临界流体溶剂法（SAS）。其中：

• 超临界溶液快速膨胀法：把超临界流体作为固体组份的溶剂，需要固体组份在高压的超临界流体中的溶解度较大，当溶有固体组份的超临界流体通过特制喷嘴突然减至常压室温，超临界流体恢复到普通气体状态，固体组份溶解度急剧下降，原来被溶解的固体组份处于过饱和状态迅速成核析出，形成微粒沉降。影响微粒大小、形态等物理性质的主要因素包括固体组份在超临界流体的溶解度、喷嘴口径、微粒形成釜的压力温度、减压膨胀相变途径以及喷嘴堵塞和粒子聚合等方面。
• 超临界流体溶剂法：把超临界流体作为固体组份的反溶剂，需要固体组份在超临界流体中不溶或溶解度很低，先把固体组份溶解在一般有机溶剂（该溶剂须溶于超临界流体），然后同超临界流体混合，此时溶剂密度急剧减小，对固体组份的溶解能力迅速降低，固体组份溶液实际上呈过饱和状态，导致结晶析出微粒。影响微粒大小、形态等物理性质的主要因素包括固体组份在有机溶剂里的溶解度、固体组份在超临界流体里的不溶解程度、固体组份在有机溶剂里的膨胀程度、有机溶剂与超临界流体的比例、微粒形成釜的压力温度、粒子成核过程的相变途径等方面。

技术特点

超临界流体的物理化学性质与在非临界状态及液体和气体有很大的不同。由于密度是溶解能力，粘度大小是流体的阻力，扩散系数是传质速率高低的主要参数，所以流体的特殊物理性质决定了超临界流体结晶技术的一系列重要特点。超临界流体的扩散系数比液体要大很多，粘度类似于气体，远小于液体，有比液体快得多的溶解溶质的速度，更有比气体大得多的对固体物质的溶解和携带能力，这对传质极为有利，缩短了相平衡所需时间，是高效传质的理想介质。

超临界流体具有不同寻常的巨大压缩性，通过简单的减压、升温即会引起流体密度的很大变化，从而使其中的溶质迅速地过饱和结晶析出，所以超临界流体是一种优良的结晶溶剂。而当在超临界流体中添加第二种、第三种有机溶剂后，还能在很大程度上使改性超临界流体结晶的选择性大大提高，且能够方便地通过条件的控制获取从亚微米级超细晶粒到常规大颗粒结晶，还可控制其粒度尺寸的分布。由于超临界流体是一种介于气相与液相之间的状态，物质结晶时避免了相的冲突，克服了表面张力的影响，固体微粒表面能不升高，因而生成的固体微粒不易发生聚集。

技术优点

• 操作温度低，制备条件温和：对热敏性、易氧化的生物活性物质的微细化尤其适用。
• 粒径更小、分布更窄。：超临界结晶可获得粒径分布窄且可控的微粒，生成的微粒粒径小且分布均一，这是传统机械粉碎和喷雾干燥难以稳定实现的。
• 溶出速度更快、生物利用度更高： 粒径减小带来的比表面积增大，可直接提升难溶性药物的溶出速率。以吉非替尼为例，经SAS技术处理后的颗粒相比原料药表现出显著更高的溶解度和更快的溶出速率，具有改善生物利用度、降低给药剂量的潜力。在缬沙坦的研究中，超临界CO₂重结晶可获得平均粒径约0.1μm的超细颗粒，且未出现严重团聚。姜黄素经超临界抗溶剂处理后，30分钟内溶出度可达70%，远高于原料药的16%。
• 晶型与形貌可控： 超临界结晶可通过操作条件的调节来控制产品的晶型、形貌和结晶度，这在传统粉碎工艺中几乎无法实现---机械粉碎往往会引入表面无定形层，破坏药物晶型的完整性。超临界法特别适用于难超细化的聚合物的制备。由于聚合物具有较高的粘弹性及升温变软的特点，因此采用一般机械方法很难制备出超细粉体，而超临界法则可以。超临界法还可控制地制备聚合物超细球或纤维状。
• 无溶剂残留，安全性更高。：超临界CO₂在结晶过程中既是介质又是“清洁剂”，产品中几乎不残留有机溶剂，这对于注射用或吸入用药物尤为关键。

应用领域

超临界结晶技术的研究目前已经涉及到无机材料、聚合物、生物物质、药物、染料中间体、催化剂、精细化工产品、易爆物等领域。其中最有应用前景也更接近产业化实施的是吸入式药物超临界结晶制备领域，

自 1995 年起，在黄宓兰女士的带领下，技术团队便着手于超临界结晶技术的工艺原理、产业化应用研究、专用设备研制以及工业化放大等方面展开了大量的技术开发与创新工作。1997 年，团队自行设计研制出国内首套超临界法制备纳米粉体的小试实验装置，由此积累了极为丰富且深厚的工艺研发和装置研制实施经验。

2011 年，卓尔为英国精心设计并研制出中国首套超临界结晶药物制备的中试规模装置。该装置相较于远在万里的英国实验室的小试装置，规模增大了10倍，然而两台仪器结果数据的一致性极佳，圆满达成了预期研制目标，并由此开启了与英国 Crystec Ltd.公司的深度合作。

双方的合作不仅为彼此带来了全新的研发思路与技术方法，有力地促进了超临界结晶技术的持续优化与创新，推动该技术朝着更高效、更精准、更先进的方向迈进，同时也拓展了超临界结晶技术在制药领域的应用范畴，延伸至中药和天然产物有效成分的颗粒化制备，提升了中药或天然产物有效成分的疗效及稳定性，创造出更多具备知识产权的新产品。同时，双方的合作也为中国的超临界结晶技术的研究和应用搭建了更为广阔的国际视野和资源共享平台，加快了该技术在中国的推广与应用进程。