超临界结晶制备技术是一种新的制备超细微粒的方法。与传统的方法相比，超临界结晶制备条件温和，不需要和溶剂接触，生成的微粒粒径小且分布均一，对热敏性、易氧化的生物活性物质的微细化尤其适用，因此成为了近年来国内外研究的热点之一。

超临界流体的物理化学性质与在非临界状态及液体和气体有很大的不同。由于密度是溶解能力，粘度大小是流体的阻力，扩散系数是传质速率高低的主要参数，所以流体的特殊物理性质决定了超临界流体结晶技术的一系列重要特点。超临界流体的扩散系数比液体要大很多，粘度类似于气体，远小于液体，有比液体快得多的溶解溶质的速度，更有比气体大得多的对固体物质的溶解和携带能力，这对传质极为有利，缩短了相平衡所需时间，是高效传质的理想介质。它具有不同寻常的巨大压缩性，通过简单的减压、升温即会引起流体密度的很大变化，从而使其中的溶质迅速地过饱和结晶析出，所以超临界流体是一种优良的结晶溶剂。而当在超临界流体中添加第二种、第三种有机溶剂后，还能在很大程度上使改性超临界流体结晶的选择性大大提高，且能够方便地通过条件的控制获取从亚微米级超细晶粒到常规大颗粒结晶，还可控制其粒度尺寸的分布。由于超临界流体是一种介于气相与液相之间的状态，物质结晶时避免了相的冲突，克服了表面张力的影响，固体微粒表面能不升高，因而生成的固体微粒不易发生聚集。

超临界法特别适用于难超细化的聚合物的制备。由于聚合物具有较高的粘弹性及升温变软的特点，因此采用一般机械方法很难制备出超细粉体，超临界法则可以。超临界法还可控制地制备聚合物超细球或纤维状。另外超临界流体结晶技术还具有操作简便、速度快、产率高、溶剂易彻底除去而无二次污染、少污染或不污染环境等特点。

目前采用超临界结晶技术制备超细微粒，按照其原理可大致分为超临界溶液快速膨胀法（RESS）和超临界流体溶剂法（SAS），而超临界流体溶剂法按照操作模式又分为液体分批模式（Liquid batch operation）、气体分批模式（Gas batch operation）和连续模式（Continuous operation）等三种不同的模式。

RESS法

把超临界流体作为药物的溶剂，需要药物在高压的超临界流体中的溶解度较大，当溶有药物的超临界流体突然减至常压室温，恢复到普通气体状态，药物溶解度急剧下降，原来被溶解的药物处于过饱和状态迅速成核析出，形成微粒沉降。研究表明影响微粒大小、形态等物理性质的主要因素包括药物在超临界流体的溶解度、喷嘴口径、微粒形成釜的压力温度、减压膨胀相变途径以及喷嘴堵塞和粒子聚合等方面。

GAS法

把超临界流体作为药物的反溶剂，需要药物在超临界流体中不溶或溶解度很低，先把药物溶解在一般有机溶剂（该溶剂须溶于超临界流体），然后同超临界流体混合，此时溶剂密度急剧减小，对药物的溶解能力迅速降低，药物溶液实际上呈过饱和状态，导致结晶析出微粒。研究表明影响微粒大小、形态等物理性质的主要因素包括药物在有机溶剂里的溶解度、药物在超临界流体里的不溶解程度、药物在有机溶剂里的膨胀程度、有机溶剂与超临界流体的比例、微粒形成釜的压力温度、粒子成核过程的相变途径等方面。